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中共中央和毛澤東抓住了這個有利時機，指示八路軍總部和第一二九師及時向平原分兵，廣泛深入地發動游擊戰爭。4月21日，毛澤東、張聞天、劉少奇聯名致電朱德、彭德懷和劉伯承、徐向前、鄧小平：“在河北、山東平原地區應堅決採取儘量廣泛發展游擊戰爭的方針，儘量發動最廣大的群眾走上公開的武裝鬥爭。”

4月22日，八路軍總部令第一二九師主力及第三四四旅一部迅速從太行山向冀南、豫北平原及各鐵路沿線展開。

根據中共中央的指示和八路軍總部的命令，劉伯承和徐向前、鄧小平進行了認真的研究，對新區開闢工作作了具體的分工和規劃。並決定加強主力兵團，成立新的第三八五旅，由陳錫聯任旅長，謝富治任政治委員，汪乃貴任副旅長，下轄第七六九團、獨立團和汪乃貴支隊。

4月23日，他們召開了團以上幹部會議，傳達中共中央和八路軍總部的指示，佈置部隊的展開行動。劉伯承在會上宣佈：由副師長徐向前率第七六九團、第六八九團和曾國華第五支隊開赴冀南。陳賡率第三八六旅主力進至平漢路西側的冀豫地區，並相機向豫北發展，旅政委王新亭率第七七一團兩個營進至平漢東側的永年、肥鄉、成安一帶。陳錫聯、謝富治率第三八五旅主力繼續活動在正太路以南、平漢路以西地區，並相機分兵向石家莊以東發展。

劉伯承講完部署，指著掛圖上的南宮、邯鄲、新鄉和石家莊，接著說：“我們這是一箇中央突進，兩翼配合的部署。背靠太行山、腳踩大平原，三個方向共同努力，加上冀南已有的力量，一定會很快開啟一個新局面的。”

接著，鄧小平進一步鼓勵大家：

“我們只要堅決按中央的方針去辦，廣泛發展游擊戰爭，發動群眾參加抗日武裝鬥爭，建立抗日民主政權，安定社會秩序，就能夠得到各階層人民的擁護和支援，實現平原大發展的目標。”

冀南地區的開闢，劉伯承、鄧小平早就投入了一定的力量，也打下了一定的基矗本年初，他們派陳再道、李菁玉率500餘人組成的“八路軍東進抗日遊擊縱隊”（簡稱東縱）開赴冀南。

東縱到達冀南後，與先期進入的挺進隊匯合，又與中共冀南地方組織取得了聯絡。針對日軍重兵集結徐州、津浦路，冀南暫時主要由國民黨遊雜武裝和偽軍控制的局面，遵照劉伯承、鄧小平的指示，東縱一手抓群眾發動，一手抓非八路軍武裝的團結和收編，很快形成了敵後抗戰的有利形勢。

第一步棋是正確解決“鉅鹿事件”，在冀南開啟了一個缺口。鉅鹿是邢（臺）德（州）公路上的一個重要城鎮，也是八路軍進入冀南平原的一個門戶，這裡日軍勢力未到，由縣保安團和土匪劉磨頭兩股勢力在統治著。雙方為了爭權奪地，正擺開各千餘人的隊伍進行火併。東縱以實力為後盾，主動為雙方調解。陳再道、李菁玉陳說利害，曉以大義。衝突雙方接受了他們提出的三項條件：一、團結起來共同抗日；二、接受共產黨和八路軍的領導；三、對兩部進行改編。在東縱主持下，成立了“鉅鹿縣戰地總動員委員會”，全面開展抗日救亡工作。

“鉅鹿事件”解決後，東縱聲威大振，各地土匪、遊雜武裝和偽軍紛紛接受改編，計有：冀縣土匪金慶江部改編為“東進縱隊第二支隊”，丘縣土匪李景隆部改編為“東進縱隊遊擊第一師”，威縣偽軍“警備第一旅”改編為“冀南抗日遊擊獨立第二師”等。

東縱以冀南腹地威縣為中心，西向平漢，東達津浦，發展十分順利。陳再道、李菁玉接著移兵北上，與趙雲祥、段海洲兩部建立了統戰關係。趙雲祥部號稱“河北民軍二路”，段海洲部名為“青年抗日義勇軍團”，分別盤踞在武邑、衡水、冀縣、景縣和武強、安平、交河一帶，各有人槍1萬左右，是冀南地區實力最大的兩支遊雜武裝。陳再道等利用他們吞併和反吞併的矛盾，反覆做工作，申明共產黨、八路軍各方團結，一致對外的主張，促使他們同意由三方組成“冀南軍政委員會”，接受共產黨、八路軍的領導。從此，東縱確立了在冀南各色武裝中的領導地位，初步穩定了冀南的局面。

東縱的一連串勝利提高了共產黨、八路軍的威望，鼓舞了民眾的抗日情緒，青壯年紛紛前來投軍。東縱以兩個老連隊為骨幹組成了東縱第一團，另以一個老連隊為基礎擴編成津浦支隊，騎兵連擴大為騎兵隊。