直至蒙古族入侵中原，南宋瀕淤覆亡，閩淅一帶官兵紛紛避難南逃，部分人飄泊到此，尋找生活。

公元1271年南宋度宗鹹淳七年，蒙古定國號為元之後，元軍南下大舉攻宋，1276年南宋恭帝德佑二年，元軍攻陷宋都臨安（杭州），俘宋恭帝；1279年，元朝終於滅了南宋，在此戰亂期間，正是國亡家破，南宋皇親國戚、文武百官，爭先乘船南撤逃亡。其中最大一批是張世傑率領宋軍及民兵五十萬人，船舶二千多艘，簇擁幼主端宗趙罡，幾番周折，來到路環、氹仔一帶海面，當晚遇狂風吹襲，御船翻沉，帝罡得病一臥不起，損失慘重，只好上岸棲居。及後元兵追至，宋軍依仗澳門媽閣山及路環高地，水兵列陣十字門，同元軍作生死大戰，擊退元軍。

自此以後，澳門始稍有人煙，但由於地方細，耕地缺，物產少，立足生活繁衍後代並不容易。直至十六世紀中葉，即明世宗嘉靖年間，本地仍然是荒涼一片。人煙稀薄，只有舟船寄泊。

葡萄牙人在1535年中國明朝嘉靖十四年，取得在澳門停靠碼頭，進行貿易的便利。葡萄牙人在1553年明朝嘉靖三十二年又藉詞在澳門登陸，1557年明朝嘉靖三十六年，開始在澳門定居。而葡人來華，是在1513年明武宗正德八年，比佔居澳門早四十多年。當時，葡萄牙已於1510年佔領了印度果阿，1511年又攻佔馬六甲，海軍勢力指向中國。第一位到達中國的葡萄牙人是歐維士，他率領的船隊於1513年在零丁島附近下錠。

正德九年至十一年即公元1514至1516年間，萄國船隻多艘在安德地率領下，幾次來到廣東，要求入京，都未獲得中國官員批准。

1517年即明正德十二年，葡人又要求進京，同時用武裝商船在廣東沿海測量港彎。

廣東令政使兼海道副使吳廷，接納葡人進京的申請，並呈文上奏朝廷。翌年，葡國使者被御準赴京，道咪卑利士作為葡國派到中國的第一位特使在廣州登陸，兼程趕赴北京覲見正德皇帝，首先提出通商要求，但沒有結果。葡人登陸澳們之前，已先到香港屯門。

1516年正德十一年，他們在屯門葵涌一帶設立營寨。裝造武器，買賣通商。這些活動。深受閉關自守的中國官員反對。這時候適逢正德皇駕崩，1521年嘉靖（世宗）即位，接納朝議，下令驅逐葡人，並拒絕他們朝貢。

1523年明世宗嘉靖二年，葡萄牙一支海軍艦隊，入侵新會縣西草灣失敗。1545年嘉靖二十四年，明朝又禁止葡萄牙船駛入寧波港。這種情勢之下，葡人為了開啟葡中、葡日的貿易通道，追切需要在中國找一處地方作為基地，只有到廣東來，被迫使用浪白澳為泊口。浪白澳在澳門西南二十八哩處，是中國為防止外國籍商賈侵擾內地，廣東市舶司特撰定為外國船隻停泊的地方。但該地並非優良海港，孤島懸海，水土又十分惡劣，居民極少，很難長駐，葡人泊船通商，十分不便。早有心開闢澳門。

1553年嘉靖三十二年，葡國船商藉囗航船觸礁下沉，進貢物品被浸溼，申請借地晾曬，同時賄賂廣東海道吏汪柏，登陸澳門。

1557年嘉靖三十六年，葡人開始在澳門定居。從此以後，葡人在澳門南灣沿岸一帶，依山建樓房築炮臺，建城牆設崗哨。雄踞海畔，有澳門城之稱。內地商賈販夫邊民，聞風而來，在現時的十八間及營地大街一帶起屋開店。成行成市，故又叫做“澳門街”。

葡人經過多次教訓，這時已知道同中國貿易，不能不守規矩些，所以佔居澳門後，已算尋得一個通商門戶，比較注意策略。在他們刻意經營之下，澳門成為中西方第一個貿易商埠，斷了歐洲同中國的海上貿易，宗教和文化也隨之發展起來。

1568年8月，首位宗教領袖卡內羅來澳，為澳門第一任主教。

1575年1月23日，澳門教區作為遠東第一個主教區正式成立，這樣。澳門又逐漸成為西方在中國的文化和宗教中心。到了1621年，全澳已有人口兩萬多人，開設有鑄炮廠、船廠以及能生產軍械火藥的手工業作坊。不過，此時的地方行政及司法權力，仍然由中國掌握，直至十九世紀中葉。

嘉靖年間，中國在澳門設提調備候行署，管理萄人的居留及貿易，但對葡人越來越多的趨勢，持有戒心。因此，在1574年神宗萬曆二年，在澳門與內陸連線的地方設關閘，派官兵把守。

1621年熹宗天啟元年，又在前山建寨，立將府，陸海兵近兩千，大小船隻五十艘，分駐守放澳門外圍各島嶼。葡國同中