荊州聚集軍隊，加強戰備，籌劃東征京師建康；又充分利用發奴客為兵後在揚州地區士族地主中對朝廷存在的不滿情緒，派吳興人沈充回到揚州，糾合反對朝廷的勢力以配合即將發動的東征。在舉兵反叛前，王敦向自己幕府長史、名士謝鯤徵詢意見，說：“劉隗這個奸佞小人，將要危及朝廷，我打算清君側之惡，匡輔皇帝，以拯救國家，你看如何？”謝鯤回答說：“固然像你所說的那樣，劉隗是造成禍亂的根源。但是，躲在城牆中的狐狸以及宗廟裡的老鼠之所以安然無恙，是因為人們擔心如果燻燒它們將毀壞城牆和宗廟。劉隗之所以恣意而為，是憑藉皇帝的支援。除掉他，必然會因此侵僭君權，危害國家。”王敦反意已定，聽了這番話後*然大怒，說：“你這庸才，豈識大體！”

永昌元年（322）春正月，王敦以討劉隗、清君側為名，在武昌（今湖北武漢市）起兵。他上疏列舉了劉隗十大罪狀：其一，邪佞諂媚，譖毀忠良，擾亂朝政；其二，大興事役，賦役不均，勞擾士庶；其三，選舉不公，進人退士，高下由己；其四，免良人奴為兵，百姓嗟怨；其五，僭越過制，以朝廷黃門侍郎、散騎侍郎為參軍；其六，假借舉義，扶植個人勢力，招收徐州流民為府兵；其七，拒絕荊州將士接迎妻小，使三軍將士無不怨憤；其八，以曾在皇帝即位前投書勸進的王官充徵役；其九，以自贖得免和已放遣的客或其子弟為兵，有所不得，輒歸罪於原來的客主，使百姓怨聲載道；其十，刑罰失中，人人自危，有識杜口。

王敦軍至蕪湖（今安徽省蕪湖市），又上表列舉了刁協的罪狀。晉元帝見疏表，大怒說：“王敦竟敢犯上作亂，是可忍，孰不可忍！我將親自率領六軍，討伐叛逆。有能殺王敦者，封五千戶侯。”同時，命令劉隗、戴若思急速率兵回建康勤王助討。

劉隗到建康時，百官列道迎接。他舉止瀟灑，神態自若，慷慨陳詞，激勵眾志。他與刁協一同入宮見晉元帝，竭力主張誅殺留在建康的以王導為首的琅邪王氏。晉元帝未採納這一建議。劉隗因此知道晉元帝在為自己留條退路，並無堅決平叛的決心，感到前景不妙，遂忐忑不安，面有懼色。

晉元帝首鼠兩端，不敢堅決平叛的態度，以及不滿於“以法御下”政策的門閥世族和受發奴客為兵之害計程車庶對王敦的支援，使得王敦叛軍進展神速，在沒有遭到什麼抵抗的情況下，兵鋒直指建康。晉元帝雖仍口喊平叛，實際上卻畏敵如虎。他一反疏遠王導的態度，任命王導為前鋒大都督，王導在軍事上毫無建樹，致使建康城的守衛形勢岌岌可危。晉元帝無奈，派琅邪王廙帶旨勸說王敦止兵，但王廙一去不返，投棄了王敦。晉元帝又任用陰險好利的大族名士周札為右將軍，都督石頭城諸軍事，戍守建康門戶石頭城。而力主平叛的刁協、劉隗，卻沒有在平叛中受到重用。世族頭面人物周？被任命為尚書左僕射，實際上是剝奪了尚書令刁協的實權；而劉隗也只能戍守位於建康外圍的丹楊江乘蒲上的金城，作為外援而已。

王敦因此氣焰囂張，進兵不止，很快就兵臨建康城下。他打算先攻金城，消滅劉隗，以解心頭之恨。部將杜弘勸他說：“劉隗養了許多敢死士兵，所以金城不容易攻克。不如先攻石頭城。石頭城守將周札為人苛刻，士兵都不願為其效力，攻城必勝無疑。周札兵敗則劉隗必然不攻自潰。”王敦言聽計從，以杜弘為前鋒，進攻石頭城。周札未加抵抗就開啟石頭城門，投降了王敦。

石頭城既陷，建康城危在旦夕。晉元帝命令刁協、劉隗等人率眾*，企圖奪回石頭城，以挽救敗局。刁協、劉隗攻城不下，反被王敦所敗。王敦乘勝*建康城內。這時，建康城內一片混亂，叛軍四出劫掠燒殺，無惡不做，宮省內百官公卿驚恐萬狀，奔逃一空。晉元帝見大勢已去，決定放棄抵抗。他脫去了戎衣，改穿朝服，對左右隨從說：“王敦想要取我代之，早明說就是了，何必要如此殘害百姓！”又派使者對王敦說：“你如果仍忠於朝廷，就息兵停戰，天下尚可以維持安定；如不是這樣，朕將仍回琅邪國為王，給你讓出皇位。”

在這種情況下，劉隗、刁協亦無回天之力。他們敗退到臺城，在太極殿東側的階下見到了晉元帝。元帝拉著劉隗、刁協兩人的手，流淚嗚咽，不勝悲傷，並勸他們立即逃離建康，以避殺身之禍。刁協說：“臣應當以死節事君，故不敢有貳心而出逃。”元帝說：“現在事逼無奈，不走怎麼可以呢？”遂令人給劉隗、刁協人馬，讓他們自尋生路。劉隗、刁協與晉元帝揮淚告別。劉隗行至淮陰，為戍守此地的劉遐所襲擊，不得不帶著妻子、子女和親信二百多人投奔後趙