認為不要與魏的關係搞得過僵，息事寧人是上策，而趙南星卻不以為然，他力主針鋒相對。一次在弘政門選拔通政司參議，趙南星與魏忠賢相鄰而坐，趙一臉的嚴肅對魏說：“當今聖上年幼，你我這些做內外大臣的，就該為國一心向善。”魏忠賢臉上頓時露出幾分尷尬，心說還從未有人敢當眾這樣教訓他，竟一時氣得面青腦漲。

而趙南星的弟子高攀龍，卻與老師不同。他一直在苦心調劑內閣與大臣或言官的關係。他說過外廷大臣處事要正直，而內閣辦事要和緩。外廷不應以和緩懷疑內閣“媚上”　，內閣也不應以正直懷疑大臣“過激”　，二者應相輔相成。對魏忠賢為首的內官，高攀龍主張必須“殺其毒”，意思是不能一味遷就，這一點與葉向高眼下的觀點頗不同。

魏忠賢是河北南樂人，趙南星是河北高邑人，魏素知自己家鄉出了個名臣魏允貞，也清楚他有個莫逆之交趙南星，這位趙先生文章道德名滿天下，魏忠賢雖不曾讀書，卻附庸風雅，羨慕趙南星的清正高雅，一心想與儕鶴先生結交。趙南星復出，一開始魏曾在皇上面前，稱讚趙有才幹，是合適的人選。為了聯絡趙南星，魏曾派外甥傅應星，攜帶厚禮去拜謁趙南星，求趙為自己珍藏的一幅《鬥雞圖》題詩。趙南星正襟危坐，冷冷地對傅說：“你聽說，哪有朝廷大臣給宦官題字的？”傅應星迴去稟報了舅舅，魏忠賢羞惱成怒，從此便與趙南星結下了怨仇。

趙南星自得知允貞之子魏廣微，經魏閹引薦入了閣，心中暗暗佩服自己的眼力。他回想起二十年前，自己曾暗地裡給這位魏公子相過面，見他鼻如鷹嘴、眼白多黑少，知其是邪路之人，今日果不其然　？趙南星聽說，魏廣微一登閣門便旁若無人，竟在大庭廣眾之下講開了李三才的壞話，趙南星十分生氣，讓人傳話給魏廣微，說“李三才是你父親的好友，你一個晚輩不要隨便議論長輩！”

魏廣微雖與魏閹往來，卻是在暗中，他清楚朝官們最鄙視大臣與宦官勾結，因此他想背靠趙南星這棵大樹，賺個好名聲，再來個腳踩兩隻船。他想到父親生前與趙叔叔的親密關係，便興沖沖的提著禮物去拜訪趙南星。趙聽家人報告後，強忍住怒火，吩咐家人說：“你就這樣答覆他，大人說了有事明天去公堂上講，無事請回　！　”魏廣微聽完家人的傳話，泱泱不快，轉身回府了。

過了幾天，魏廣微又厚著臉皮來到了趙府大門前。家人依然是那句回話：大人說了，有事明天去公堂上講，無事請回。這一次魏廣微有些惱了，出氣兒開始不勻了，可他又不便發作，擰著眉毛繃著臉扭身走了。第二天他又來了。這一次他是有備而來。他帶來了自己的“手刺”　，　即官場中互相拜謁用的親手寫的名帖。他心說我這是以閣臣的身份來正式拜訪你這個都御史，看你見不見　？功夫不大，家人捧著“手刺”回來了，依然是那句回話。這一次魏廣微勃然大怒，他暴跳地嚷開了：“人可以不見，‘官’不可以不見　？”說完一把從家人手中奪回自己的“手刺”　，氣哼哼地走了。從此他便死心塌地的賣身投靠了魏忠賢。不久，他先是上疏把楊漣左光斗魏大中袁化中參了一本，說他們蔑視皇上年幼，結黨擅權，如不竄殺，就不能明主威而服天下！……從此之後皇上朱由校開始疏遠起楊漣左光斗等人。

事後，趙南星曾把三拒魏廣微的事兒告訴了屬下的御史黃尊素，黃不贊成的說：“這樣做大可不必　！他有意結交先生，說明他良心還未完全泯滅，老先生其實應教誨他，試著拉他一把；如今無意間把他推向了魏閹一邊，魏忠賢在內閣有了傳聲筒，反而對我們不利。”

十月，趙南星突然接到了李三才病危的訊息。他帶上高攀龍等直奔通州張家灣。此時李三才已不能講話，只是睜大了眼睛，望著趙、高等點了點頭，直到嚥氣時，二目還圓睜著。李三才長子告訴趙南星，說：“這是死不瞑目啊！自十年前三黨造謠，誣指家父盜皇木造巨宅，萬曆皇上又降旨革了家父的職，家父一直心中不平！……”趙南星用手抹下了三才的上眼皮，說：“道甫，此事早已大白於天下，那幾個誣害你的浙黨楚黨，也已革職罷官，皇上任命你為戶部尚書就是明證。你儘可以放心而去！”

李三才出殯那一天，一輛牛車載著一具柳木棺，棺中躺著一身布衣的李三才。到了墓地，墳前沒有墓碑，也無親朋好友撰寫的墓誌銘，李三才長子告訴趙南星高攀龍，這一切都是遵照父親的遺言而為。趙南星凝望著高高隆起的圓墳，他清楚李三才這樣做，是仿照漢代大臣張湯的做法。張湯臨死前曾說，“湯為天子大臣，受惡言之誣而死，為何要厚葬呢　？”