項梁與項羽、劉邦、田榮、龍且等人合兵，與章邯率領的秦軍展開激戰，章邯兵敗西撤，東阿之圍遂解。

此時，田榮得知由於兄長田儋戰死，齊人已經重新擁立齊王建的弟弟田假為齊王，並以田角為丞相，田間為大將，得知訊息的田榮大怒，當即率軍返回齊地，只留項梁率領的楚軍繼續追擊秦軍。田榮返回齊地後，擊敗了田假的軍隊，齊王田假逃亡楚國，丞相田角與弟弟田間逃亡趙國，田榮改立田儋之子田市為齊王。

為了徹底消滅章邯，項梁親自率兵追擊章邯，並命項羽、劉邦率兵南下。

劉邦與項羽率兵南下後，先克甄城，後攻城陽。由於城陽守軍堅守，在攻破城池後，項羽不顧劉邦等人的勸阻，悍然屠殺全城軍民。之後，項羽、劉邦繼續向西進兵，並在濮陽縣以東擊敗章邯的軍隊。

接連戰敗之下，章邯被迫退入濮陽城中堅守，並決開河堤放水環護全城。眼見濮陽一時半會根本攻不下來，項梁便命項羽、劉邦繼續率兵向西南進兵，徹底切斷章邯的退路，並防止關中秦軍前來增援。

與此同時，項梁連派使者前往趙國和齊國，要求兩國出兵共同圍攻章邯，然而田榮卻說，“如果楚國殺死田假，趙國殺死田角、田間，那麼我們才會出兵”。

楚懷王熊心回覆說，“田假乃是我們同盟的君王，如今走投無路之下前來投靠，殺之不義。”而趙國同樣不願意用殺死田角和田間來和齊國做交易，田榮一怒之下便拒絕出兵增援。

那邊齊國拒絕出兵，這邊項羽和劉邦先是率兵南下攻打定陶，但還不等他們攻克，便得知了有秦軍前來增援的訊息，兩人只好放棄攻打定陶縣，繼續向西進兵，並於雍丘（今河南杞縣，秦屬碭郡）大敗三川郡守李由率領的援軍，李由被迫退入雍丘堅守。

項羽、劉邦率軍猛攻雍丘，李由身先士卒、拼命死守，即使左臂中箭仍然繼續指揮作戰。城破之後，李由繼續率兵抵抗，終被劉邦部下曹參斬殺，項羽目睹李由慘烈之狀，也不禁甚為欽佩，下令將其屍體送回老家上蔡安葬。

此前，在章邯接連擊敗各地義軍，瓦解張楚政權後，趙高以為起義軍已經不足為懼，於是又開始了爭權奪利。當時，朝中多為趙高一黨，唯獨丞相李斯等少數幾人，堅決不肯歸附，為了全面執掌朝政，趙高便不斷在秦二世面前不斷詆譭李斯。

趙高聽說陳勝是陽城人，與李斯的老家上蔡皆屬潁川郡，便說楚地賊寇陳勝乃是李斯老家臨縣之人；又說周章攻破函谷關殺入關中之時，李斯之子李由作為三川郡守，卻只是堅守，而不願出擊；甚至誣陷說李斯與陳勝等賊寇之間還有書信來往。

胡亥於是派人調查三川郡守李由與賊寇是否真的有所勾結，李斯得知訊息，跑去胡亥面前告發趙高，然而胡亥對於趙高的信任遠超李斯，根本不予採納。趙高得知李斯告發自己，便故意趁著胡亥與宮女宴飲作樂之際，將李斯和右丞相馮去疾、將軍馮劫勸奏胡亥停建阿房宮，減少徭役的奏疏遞了上去，被擾了興致的胡亥大為惱怒，遂將李斯、馮去疾、馮劫打入大牢。

為了致李斯於死地，趙高不僅扣留了李斯在獄中的上書，又趁機誣陷李斯與兒子李由謀反，並對李斯嚴刑拷打，迫使其承認謀反。李斯最終於秦二世二年（前208年）七月被處死，並夷滅三族。

李斯一生追求名利，直到臨死之際，這才看透一切，看著一同被處死的兒子說道，“我真想能像你兒時那樣，父子倆牽著愛犬阿黃，帶著獵鷹，出上蔡城東門去追捕狡兔，如今是不可能了！”

李斯被殺之時，李由雖然因為帶兵在外，得以逃過一劫，然而僅僅過去不到一月，李由便也死在了雍丘戰場。

攻破雍丘之後，劉邦和項羽又回軍攻打外黃（位於雍丘東北部），未能攻克。

由於大水圍城，濮陽短期內難以攻克，於是項梁便也率軍南下定陶，並擊敗定陶守軍，在得知項羽和劉邦已經擊敗秦國援軍後，在戰局大優的情況下，項梁便也有了些驕傲輕敵的情緒。

見狀，原來楚國的令尹宋義勸諫道，“臣聽說，取勝後將領驕傲、士卒怠惰的軍隊必然會失敗，如今士兵們已經有些怠惰了，而秦軍卻隨時可能前來增援，我都替您感到害怕”。宋義的勸諫非但沒能被項梁採納，反而令項梁有些惱火，當即便被項梁趕去出使齊國了。

宋義在出使齊國途中，遇見了齊國的使者高陵君，便問道，“您是要去拜見武信君嗎？”

高陵君說道，“是啊”。

宋義便說，“我斷定武信君近期必然