天啟三年，周起元以右僉都御史的職銜（四品），巡撫江南蘇州、松寧十府。在任期間，他體恤下情，曾為三吳百萬災民請命，上疏建議興修蘇　、杭、常（州）、鎮（江）四地水利，並提出具體辦法，即各鄉災民齊上陣，計丈定工計人，授糧計日發錢，他堅信此法必能激勵災民，提前完工。此外，他公廉愛民，凡供給的公家一線一器，他都要拿出自己的俸銀償還，自身除圖書之外，囊無餘財。凡犯人交納的贖罪錢，他都全部用作置買學田和修復書院之用，閒暇之時，他還時常到書院講課。

周起元自到蘇州後，發現蘇杭織造李實貪婪橫暴，擅自增加袍緞的徵收定額，又得知代理蘇州府事務的蘇州同知（知府的佐官）楊姜，曾多次抵制李實，李實對楊恨之入骨，並惡人先告狀，反誣楊姜克減袍緞料價及錢財，上疏要求將楊姜革職。周起元知道楊姜在百姓中有“青天”之稱，曾多次上疏替楊姜伸冤，計有《請宥非罪被誣府佐疏》《劾織造中涓李實疏》《再劾織造中涓李實疏》等。周起元在疏中用事實揭露李實，指出萬曆四年皇上派下的袍緞定額，僅五萬八千匹，當今天啟皇帝派下的定額也只是六萬三千匹，可織造李實卻謊稱皇上原派十五萬匹，“臣查遍並無十五萬之派”　，“李實貪贓違旨，徵多則取利多。”此外，周起元在疏中反覆為楊姜辨冤，斷言“楊姜無罪被誣，錢糧款項自明”　，並滿懷義憤指出楊姜雖是一個小吏，遭此隨意呵斥譴責，表面看來不足惜　，實際上表現了賢奸混淆法紀倒置。……

魏忠賢聽李永貞讀了周的奏疏，便授意李永貞擬旨嚴責周起元，下令周火速報上楊姜的種種貪婪不法之事。周起元怒不可遏，再一次上疏替楊姜辯白，魏忠賢大怒，深恨周起元抗不從己。

不久發生了朱童蒙一案。朱原在京城任言官，後投靠了魏忠賢，他曾上疏誹謗首善書院，迫使書院主持人都御史鄒元標離職。吏部尚書張問達伸張正義，把朱童蒙外調出京，任蘇杭兵備。朱童蒙心懷不滿，到任後失志狂暴，每當巡行路上，常親自揮鞭怒打行人，多達數十人，行人往往血肉狼藉哭天喊地。周起元知道後準備糾彈他，朱便裝病不出，於是周御史把朱種種貪虐罪狀，及搜刮錢財的數目，上報朝廷。此時魏忠賢已控制了票擬聖旨的權力，便以“中旨”的形式，以“排陷正人”的罪名，將周起元罷官，另擢升朱童蒙為太常寺卿。

周起元無辜被撤職，正在蘇州家中的周順昌，深感不平，寫了《贈周公罷歸序》，進行鼓勵。文中說人臣被削官，與國家治亂每每相應，閹人操縱吏部職權，天下事可知矣　？　他們能奪周公之官，不能奪公之名。公去而郡邑太守必有所顧慮，不敢輕易賣身投靠魏閹。……周起元巡撫蘇松二年，做了很多好事，推動海上貿易，造福沿海百姓，並親自為《東西洋考》一書作序，他離任時，吳地的老少都跟隨相送，哀哭聲直貫雲霄。

周起元雖已削官，但魏忠賢仍不罷休，當李永貞拿著李實手下孫升送上的空白印疏來請示時，魏忠賢得意的笑了，說：“那就依你之見，把周起元列為第一，劾奏他做巡撫時，貪贓十萬，依然讓許顯純打問，哈哈　！”

李永貞善於揣摩魏的心思，他逢迎說：“那繆昌期周宗建的名字必列在上面無疑　！”魏忠賢狠狠地點點頭。一會兒魏又追問說：“緹騎不早就下江南了，怎麼還沒把繆週二犯押回京　？”李永貞忙解釋說：“聽說已起解了。”

魏李二人繼續商議還該把誰串入這“空本”中，魏忠賢猛然記起了一個人，他就是把###嫁給魏大中之孫，並指名道姓罵自己的周順昌。魏心說這姓周的竟如此狂妄，敢跟我叫板，我讓許顯純得好好地“伺候伺候他　！”想到這裡，魏對李永貞說：“周順昌算一個　！”李永貞忙用筆記下來。

魏忠賢仰臉思索了片刻，他從桌上那本空白印疏，想到了李實，又聯想到了傳說中的李實與黃尊素的交往，心說“並非空穴來風，肯定有事，要不李實會怕成那樣　？這個姓黃的險惡之極，絕不能饒過他　！”魏愈想愈覺得黃尊素這個人可怕，便讓李永貞添上黃的名字。

魏忠賢一時想不出其他人，便吩咐李永貞說：“你去把崔呈秀叫來　！他還有仇家呢　？”

崔呈秀自認魏忠賢做義父，很快就官復原職，併成為魏最親信的人。不久，又被提升為工部右侍郎，負責監修萬曆年間燒燬的三大殿工程。魏忠賢常以視察殿工為名，去工地與崔呈秀密談，談話一向避人耳目。崔為了酬謝魏公的提攜之恩，親自上疏皇上，奏請廠臣督察三大殿有功，請下令嘉獎。在奏疏的末尾，崔厚