也曾給劉備寫信，向他陳說利害，希望劉備停止攻吳行動。劉備同樣置之不理。

221年7月，劉備親率蜀漢軍隊十多萬人，對吳國發動了大規模的戰爭。當時，兩國的國界已西移到巫山附近，長江三峽成為兩國之間的主要通道。劉備派遣將軍吳班、馮習率領4萬多人為先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，在巫地（今湖北巴東）擊破吳軍李異、劉阿部，佔領秭歸。為了防範曹魏乘機襲擊，劉備派鎮北將軍黃權駐紮在長江北岸，又派侍中馬良到武陵活動，爭取當地部族首領沙摩柯起兵協同蜀漢大軍作戰。

孫權在面臨蜀軍戰略進攻的情況下，奮起應戰。他任命右護軍、鎮西將軍陸遜為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共五萬人開赴前線，抵禦蜀軍；同時又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰。

陸遜上任後，透過對雙方兵力、士氣以及地形諸條件的仔細分析，指出劉備兵勢強大，居高守險，銳氣正盛，求勝心切，吳軍應暫時避開蜀軍的鋒芒，再伺機破敵，耐心說服了吳軍諸將放棄立即決戰的要求。果斷地實施戰略退卻，一直後撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一線。然後在那裡停止退卻，轉入防禦，遏制蜀軍的繼續進兵。並集中兵力，準備相機決戰。這樣，吳軍完全退出了高山峻嶺地帶，把兵力難以展開的數百里長的山地留給了蜀軍。

222年正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，建立了大本營。這時，蜀軍已深入吳境二三百公里，由於開始遭到吳軍的扼阻抵禦，其東進的勢頭停頓了下來。在吳軍扼守要地、堅不出戰的情況下，蜀軍不得已乃在巫峽、建平（今四川巫山北）至夷陵一線數百里地上設立了幾十個營寨。為了調動陸遜出戰，劉備遣前部督張南率部分兵力圍攻駐守夷道的孫桓。孫桓是孫權的侄兒，所以吳軍諸�