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10時55分，“列克星頓”號的雷達發現在距離68海里處有大股敵機從東北方向飛來。兩艦開始轉向頂風，讓留在飛行甲板上的全部飛機升空。總共有17架戰鬥機起飛迎戰，但只有3架在日攻擊機航路上攔截日機。日攻擊機遂分成三個機群，其中兩個是魚雷機群，一個是轟炸機群，開始攻擊。

美軍的兩艘航空母艦本來同在一個環形警戒序列中，為了避免日機的攻擊，分成了兩隊，護航艦隻也隨之一分為二。這雖然是為了減少損失，但由於兵力分散，削弱了防禦火力，顯然有利於日機的攻擊。

最先遭到攻擊的“約克城‘號在巴克馬斯特艦長的親自操縱下，成功地躲閃了從海面上飛竄而來的魚雷，不料卻被一顆從空中墜下的重磅炸彈穿透了飛行甲板。炸彈在下面的儲藏間裡爆炸，當場炸死37人，炸傷多人，艦內起火，破壞相當嚴重，所幸的是航行能力和航空作戰能力未受影響。不過比”約克城’號噸位大、機動效能差的“列克星頓”號的運氣卻沒有這樣好了。日本攻擊機冒著艦面上密集炮火，從兩舷對“列克星頓”進行了多方向的攻擊。“列克星頓”雖多次進行規避，但捉襟見肘，難以應付。艦長謝爾曼說道

11時20分，一條魚雷擊中“列克星頓”號左舷前側。劇烈的爆炸使那裡噴出一股夾著海水的巨大火舌，連整個“列克星頓”號都猛然抖動起來。少頃，幾乎在同一位置又中了一條魚雷。

緊接著，日轟炸機開始了攻擊。一枚重磅炸彈正好落在左舷前炮位三門127毫米高炮中間，把那裡的炮火全部炸啞，炮位上的人也大都被當場炸死。隨即另一枚炸彈又命中了煙囪，艦面碎片橫飛，血流遍地，其狀慘烈。

整個攻擊持續不到10分鐘。11點30分，日機攻擊結束。日本飛行員自信地報告說

此時“列克星頓”號已有6處起火，左舷隔艙進水，造成7度橫傾。幸虧損管人員奮力搶救，不到1小時，“列克星頓”號消除了橫傾並以25節的速度與艦隊保持相對位置。有一顆炸彈的落點離艦尾很近，曾使3臺主鍋爐暫時停止工作，經過1個小時的搶修，16臺主鍋爐也全部工作正常。

然而正當“列克星頓”號繼續向北疾駛時，12點47分，損管中央部位突然發生了一次猛烈的爆炸。20分鐘後，又爆發了一連串震撼艦體的巨響。最初還以為是延遲爆炸的炸彈在作怪，但很快就發現，原來是艦上幾十個汽油艙在魚雷爆炸時受到破壞，溢位的極易揮發的汽油蒸氣著火，造成了爆炸。氣浪把堅固的鋼製水密門和艙口蓋沖毀，水線以下幾層甲板全被打通，氣流透過破口自由流竄，烈火越燒越旺。爆炸的頻率和強度不斷增加，加劇著這艘大艦的損害程度。

艦內爆炸摧毀了電話交換臺和一些話筒，全艦的通訊聯絡受到破壞，軍艦的航行開始受到干擾。13點20分，主電纜被燒燬，由艦橋控制的電動舵失靈。控制軍艦的唯一辦法只有使用駕駛室裡的手操舵輪。艦橋與駕駛室之間，由人建立起一條隔著四層甲板的100多米長的活“線路”，用口頭傳遞艦長下達的命令。

14點30分，又一次猛烈爆炸燬掉了鍋爐艙和機艙的通風系統，鍋爐艙的氣溫一下子上升到攝氏70度，人員開始眩暈以致休克。16點，謝爾曼艦長下達了鍋爐熄火和放棄機艙的命令。當16臺巨型主鍋爐裡的高壓蒸氣從煙囪排放時，排氣的長嘯聲如同翻江倒海，更增加了無窮的恐懼氣氛。不久，螺旋槳停止轉動，失去控制的巨大艦體如同一條死魚一樣漂在水面上，隨波逐流。

存放在機械車間的20顆450公斤的炸彈和48條魚雷，隨時都有可能發生毀滅性的爆炸。17點，謝爾曼艦長下達了棄艦命令。撤離工作在悲痛、隆重的氣氛中有條不紊地進行，自始至終沒有任何生靈遭損，據說連謝爾曼的狗也平安離艦。謝爾曼艦長對全艦進行了最後一次徹底巡查，確信除216名死者外，全部人員均已撤離，才最後一個攀下繩梯。

18點30分，“列克星頓”號又發生了一次大爆炸，顯然是大火引爆了那些重磅炸彈和魚雷。衝擊波把停在甲板上的整架飛機和大塊鋼鐵結構拋向幾十米的高空，巨大的火柱夾著黑色濃煙和白色蒸氣直衝雲霄。19點15分，弗萊徹命令艦隊重新集中，向南轉移，並命令“菲爾普斯”驅逐艦將熊熊燃燒的“列克星頓”號最後炸沉。當“菲爾普斯”號連放4枚魚雷炸沉“列克星頓”號時，體格健壯、面板黝黑的船艦員“都像年輕姑娘一樣或嚎啕大哭，或默默流淚”。

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