政出私門，賣官鬻爵，賄賂公行。對百姓敲骨吸髓，瘋狂榨取，人民陷入了深重的苦難之中，華佗目睹官場之腐敗和蒼生之苦難，決心棄絕仕途，以醫濟世。當時朝廷中的一些有識之士，對華佗的品行、學識很為賞識，太尉黃琬要徵辟他為官，華佗謝絕了，沛相也薦舉華佗為孝廉，對此他也婉言謝絕了。這充分表明了華佗志向的堅定和品德的高尚。

華佗行醫，並無師傳，主要是精研前代醫學典籍，在實踐中不斷鑽研、進取。當時我國醫學已取得了一定成就，《黃帝內經》、《黃帝八十一難經》、《神農本草經》等醫學典籍相繼問世，望、聞、問、切四診原則和導引、針灸、藥物等診治手段已基本確立和廣泛運用；而古代醫家，如戰國時的扁鵲，西漢的倉公，東漢的涪翁、程高等，所留下的不慕榮利富貴、終生以醫濟世的動人事蹟，所有這些不僅為華佗精研醫學提供了可能，而且陶冶了他的情操。

在華佗多年的醫療實踐中，他非常善於區分不同病情和臟腑病位，對症施治。一日，有軍吏二人，俱身熱頭痛，症狀相同，但華佗的處方，卻大不一樣，一用發汗藥，一用瀉下藥，二人頗感奇怪，但服藥後均告痊癒。原來華倫診視後，已知一為表證，用發汗法可解；一為裡熱證，非瀉下難於為治。又有督郵頓某，就醫後自覺病已痊癒，但華佗經切脈卻告誡說：“君疾雖愈，但元氣未復，當靜養以待完全康復，切忌房事，不然，將有性命之慮。”其時，頓妻聞知夫病已經痊癒，便從百里外趕來看望。當夜，頓某未能慎戒房事，三日後果病發身亡。另一患者徐某，因病臥床，華佗前往探視，徐說：“自昨天請醫針刺胃管後，便咳嗽不止，心煩而不得安臥。”華佗診察後，說：“誤矣，針刺未及胃管，誤中肝臟，若日後飲食漸少，五日後恐不測。”後果如所言而亡。某郡守患疑難症，百醫無效，其子來請華佗，陳述病情，苦求救治。華佗來到病人居室，問訊中言語輕慢，態度狂傲，索酬甚巨，卻不予治療而去，還留書謾罵。郡守原已強忍再三，至此大怒，派人追殺，蹤跡全無。憤怒之下，吐黑血數升，沉痾頓愈。原來這是華佗使用的一種心理療法，利用喜、怒、優、思等情志活動調理機體，以愈其疾。

華佗對民間治療經驗十分重視，常吸取後加以提煉，以治療一些常見病。當時黃疸病流傳較廣，他花了三年時間對茵陳蒿的藥效作了反覆試驗，決定用春三月的茵陳蒿嫩葉施治，救治了許多病人。民間因此而流傳一首歌謠：“三月茵陳四月蒿，傳於後世切記牢，三月茵陳能治病，五月六月當柴燒。”華佗還以溫湯熱敷，治療蠍子蝥痛，用青苔煉膏，治療馬蜂螫後的腫痛；用蒜畝大酢治蟲病；用紫蘇治食魚蟹中毒；用白前治咳嗽；用黃精補虛勞。如此等等，既簡便易行，又收效神速。

中年以後，華佗因中原動亂而“遊學徐土。”徐州是江淮重地，有郡、國六，下轄六十二個城、邑，人口二百餘萬，首府為彭城（今江蘇徐州）。民間傳說他就住在彭城附近的沛國（今江蘇沛縣）。其實華佗的行醫足跡，遍及當時的徐州、豫州、青州、兗州各地。根據他醫案中所及地名查考，大抵是以彭城為中心，東起甘陵（今山東臨清）、鹽讀（今江蘇鹽城），西到朝歌（今河南淇縣），南抵廣陵（今江蘇揚州），西南直至憔縣（今安徽亳縣），即今江蘇、山東、河南、安徽等省廣大地區，方圓達數百平方公里。在行醫的同時，為了採藥他還先後到過朝歌、沛國、豐縣（今江蘇豐縣）、彭城臥牛山、魯南山區和微山湖。由於行蹤地域廣闊，又深入民間，華佗成了我國曆史上民間傳說眾多的醫家。就這樣，經過數十年的醫療實踐，華佗的醫術已達到爐火純青的地步。他熟練地掌握了養生、方藥、針灸和手術等治療手段，精通內、外、婦、兒各科，臨證施治，診斷精確，方法簡捷，療效神速，被譽為“神醫。”對此，《三國志》、《後漢書》中都有一段內容相仿的評述，說他善於養生（“曉養性之術，時人以為年且百歲而貌有壯容”），用藥精當（“又精方藥，其療疾，合湯不過數種，心解分劑，不復稱量，煮熟便飲，語其節度，捨去軌愈”），針灸簡捷（“若當針，亦不過一、兩處，下針言，‘當引某許，若至，語人’，病者言‘已到’，‘應便拔針，病亦行差”），手術神奇（“刳剖腹背，抽割積聚”、“斷腸滴洗”）。所留醫案，《三國志》中有十六則，《華佗別傳》中五則，其他文獻中五則，共二十六則，在先秦和兩漢醫家中是較多的。從其治療範圍看，內科病有熱性病、內臟病、精神病、肥胖病、寄生蟲病，屬於外、兒、婦科的疾病有外傷、腸癰、腫瘤、骨折、針誤、忌乳