廬陵李桓、羅厲起義之際，再次率眾起義。嘉禾六年（237年）二月，孫權遣陸遜督軍征討。雖遭義軍頑強抵抗，但終因眾寡懸殊，為陸遜所平。

同年，吳中郎將周祗赴鄱陽郡（治鄱陽，今江西波陽）徵兵，周祗問計於陸遜，陸遜認為鄱陽郡百姓易動難安，不召不妙。周祗等不聽，果然激起民變，吳遽等人聚眾起義，殺死周祗，攻下縣城數座。豫章（郡治今南昌）、廬陵（郡治高昌，今江西吉安西南）二郡民眾也群起響應。孫權聞訊，派陸遜督師征討，吳遽被招安，部分義軍被收編，得精兵8000餘人。

孫權性多疑，晚年更甚。他設立中書校事監察各級官吏，而校事呂壹等恃寵弄權，離間君臣，擅作威福，挾嫌報復，且手段又十分殘忍，使許多大臣人人自危，敢怒而不敢言。即使是陸遜也不敢盡言直諫，只能與潘濬竊竊私議，“言至流涕”。後呂壹事發，孫權誅殺呂壹，深以自責。

赤烏七年（244）正月，孫權在前任丞相顧雍死後，任命陸遜為丞相。詔書曰：“朕以不德。應其踐運，王塗未一，奸宄充路，夙夜戰懼，不遑鑑寐。惟君天資聰睿，明德顯融，統任上將，匡國彌難。夫有超世之功者，必應光大之寵；懷文武之者，必荷社稷之重。昔伊尹隆湯，呂尚翼周，內外之任，君實兼之。今以君為丞相，使使持節守�