龐培上任後，迅速從各地調集軍隊鎮壓平民暴動。他又利用職權，把鋒芒指向愷撒，阻止愷撒延長高盧部督的任期，限於公元前４９年３月任滿解職。龐培和愷撒終於公開決裂。公元前４９年１月，新的內戰帷幕拉開，元老院宣佈全國處於緊急狀態，宣佈愷撒為人民公敵。龐培把愷撒的擁護者和兩名保民官驅逐出城。愷撒以“保衛人民擁有權力”為名，渡過盧比孔河，迅速逼近羅馬。尚未完成徵兵工作的龐培，只得倉皇封閉國庫，和一些元老逃亡巴爾幹。

龐培聯絡起他的海上部隊和隸屬於羅馬的東方各國國王、部落貴族，在希臘集合起了１１個軍團，７０００名騎兵以及由６００艘戰艦組成的艦隊，企圖發起反攻。

愷撒在鞏固了政權，肅清了西班牙等地龐培的勢力後，也組織起了大軍，公元前４８年，開始了與龐培爭奪東方行省的戰爭。

起初，龐培軍隊佔據優勢，在著名的季拉基烏姆戰役中，兩次大敗愷撒，打擊了愷撒軍隊計程車氣。

公元前４８年８月，龐培和愷撒在法薩盧進行了最大也是最後一次決戰。

隆隆的戰鼓在原野上響起，龐培集中所有的騎兵衝擊愷撒的騎兵。愷撒看到情況緊急，立即向早已埋伏的３０００名步兵發出進攻訊號。埋伏兵突然出擊，舉起長矛向龐培騎兵臉上猛刺，龐培的騎兵驚惶失措，陣形大亂，龐培左翼軍潰敗，其它的軍團，看到左翼向後敗退，也軍心動搖。愷撒大軍乘機全面進攻，龐培全軍覆滅。

在侍衛的掩護下，龐培從亂軍叢中逃出。他逃向