先主在永安宮，生病臥床不起，病情越來越嚴重。到了章武三年夏四月的時候，先主知道自己的病已經蔓延到四肢了，又因為思念關、張二弟而哭泣，病就更重了，兩眼昏花。他討厭看到侍從的人，就把左右的人都呵斥退下，自己獨自躺在龍榻上。忽然一陣陰風吹來，把燈吹得搖晃起來，滅了又亮，只見燈影下面，有兩個人站著。先主生氣地說：“朕心裡正煩呢，叫你們都退下，為什麼又來！”呵斥他們也不走。先主起身一看，上面的是雲長，下面的是翼德。先主大吃一驚說：“二弟原來還在啊？”雲長說：“臣等不是人，是鬼呢。上帝因為臣二人一生都不失信義，都命令我們做神了。哥哥和兄弟們相聚不遠了。”先主就拉著他們大哭起來。忽然驚醒了，發現二弟不見了。就叫侍從進來問，當時正好是三更。先主嘆著氣說：“朕不久就要離開人世了！”於是就派人去成都，叫丞相諸葛亮、尚書令李嚴等人，連夜趕到永安宮，來聽受遺命。孔明等人和先主的次子魯王劉永、梁王劉理，來到永安宮拜見先主，留下太子劉禪守成都。

孔明到了永安宮，看到先主病危，急忙拜倒在龍榻下面。先主傳旨，讓孔明坐在龍榻旁邊。先主摸著他的背說：“朕自從得到丞相，才有幸成就帝業；沒想到朕見識淺薄，不聽丞相的話，自己招致了失敗。悔恨交加就生病了，快要死了。我的兒子很弱小，不得不把大事託付給你。”說完，淚流滿面。孔明也哭著說：“希望陛下好好保重龍體，以符合天下人的期望！”先主用眼睛看了一圈，看到馬良的弟弟馬謖在旁邊，就先讓他退下。馬謖出去後，先主對孔明說：“丞相覺得馬謖的才能怎麼樣？”孔明說：“這個人也是當世的英才啊。”先主說：“不是這樣的。朕看這個人，說話浮誇，不切實際，不能重用。丞相應該好好考察他。”吩咐完了，傳旨把大臣們都召進殿裡，拿了紙筆寫了遺詔，遞給孔明，還嘆著氣說：“朕沒讀過多少書，只知道個大概。聖人說：鳥快要死的時候，叫聲很悲哀；人快要死的時候，說的話是善意的。朕本來想和你們一起消滅曹賊，共同扶持漢室；不幸中途就要分別了。麻煩丞相把詔書交給太子禪，讓他不要當作平常的話。凡事更希望丞相教導他！”孔明等人哭著拜倒在地上說：“願陛下好好休息龍體！臣等一定盡犬馬之勞，來報答陛下的知遇之恩。”先主讓內侍扶起孔明，一隻手擦著眼淚，一隻手握著他的手說：“朕現在就要死了，有幾句心腹話要告訴你！”孔明說：“有什麼聖諭呢？”先主哭著說：“你的才能比曹丕強十倍，一定能安邦定國，最終成就大事。如果我的兒子可以輔佐，就輔佐他；如果他沒有才能，你可以自己做成都的主人。”孔明聽完，渾身出汗，手足無措，哭著拜倒在地上說：“臣怎麼敢不竭盡自己的力量，盡忠職守，一直到死呢！”說完，叩頭都流血了。先主又請孔明坐在榻上，把魯王劉永、梁王劉理叫到跟前，吩咐說：“你們都要記住朕的話：朕死之後，你們兄弟三人，都要像對待父親一樣對待丞相，不能怠慢。”說完，就讓二王一起拜孔明。二王拜完，孔明說：“臣就算肝腦塗地，又怎麼能報答知遇之恩呢！”先主又對眾官說：“朕已經把孤兒託付給丞相了，讓我的兒子像對待父親一樣對待他。你們都不能怠慢，不要辜負朕的期望。”又囑咐趙雲說：“朕和你在患難之中，一起走到現在，沒想到要在這裡分別。你要念在我們的舊交情上，早晚照顧我的兒子，不要辜負朕的話。”趙雲哭著拜倒說：“臣怎麼敢不盡犬馬之勞呢！”先主又對眾官說：“你們這些官員，朕不能一個一個地囑咐了，希望你們都自己愛惜自己。”說完，就駕崩了，享年六十三歲。當時是章武三年夏四月二十四日。後來杜甫有詩感嘆說：“蜀主窺吳向三峽，崩年亦在永安宮。翠華想像空山外，玉殿虛無野寺中。古廟杉松巢水鶴，歲時伏臘走村翁。武侯祠屋長鄰近，一體君臣祭祀同。”

先主駕崩之後，文武百官沒有不悲痛的。孔明帶著眾官護送先主的棺木回成都。太子劉禪出城迎接靈柩，把棺木安放在正殿裡。舉行哀悼儀式之後，開啟遺詔宣讀。詔書上說：“朕剛開始生病的時候，只是拉肚子；後來又生了其他的病，大概好不了了。朕聽說人到了五十歲，就不算夭折了。現在朕已經六十多歲了，死了也沒什麼遺憾的。只是掛念你們兄弟。你們要努力啊！努力啊！不要因為壞事小就去做，也不要因為好事小就不去做。只有賢德，才能讓人信服；你們的父親德行淺薄，不值得效仿。你們和丞相一起做事，要像對待父親一樣對待他，不要懈怠！不要忘記！你們兄弟要努力追求顯達。這是朕最後的囑咐！最後的囑咐！”群臣讀完詔書。孔明